El hallazgo de las diferentes funciones de los receptores D3 y D1 en el sistema de recompensa del cerebro representa un cambio significativo en el campo de la neurobiología de la dopamina. “Hasta ahora, el dogma predominante sostenía que los circuitos estriatales, incluyendo los del núcleo accumbens, se organizan a través de la expresión diferencial de los receptores de dopamina denominados D1 y D2 en distintos tipos de neuronas”, explica la Dra. Rosario Moratalla, directora del grupo de Neurobiología de los Ganglios Basales en el Instituto Cajal-CSIC de Madrid, que ha coliderado la investigación.
El trabajo, publicado hoy en Nature Neuroscience, cuyo primer autor es Juan Enríquez Traba, demuestra que el receptor D3 media efectos específicos sobre la motivación, diferentes de los del receptor D1, que está implicado en el refuerzo de la conducta, y establece un nuevo modelo de cooperación donde cada receptor afecta distintos procesos funcionales en una misma neurona.
Se asumía que la función de los receptores D1 y D3 en el núcleo accumbens, pieza clave del sistema de recompensa, era la misma que en otra zona del cerebro denominada caudado-putamen. Sin embargo, una investigación previa liderada por la Dra Moratalla demostró que estos dos receptores actúan de manera sinérgica para potenciar el movimiento en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Este principio, hasta ahora admitido por la comunidad académica, no se aplica en el núcleo accumbens. Por el contrario, este nuevo trabajo publicado en Nature Neuroscience demuestra que, “si bien los receptores D1 y D3 se expresan de manera conjunta en las mismas neuronas del núcleo accumbens, median acciones distintas. El receptor D3 media la motivación mientras que el receptor D1 media el refuerzo. Esto implica que la dopamina, activando una misma neurona, tiene la capacidad de orquestar el refuerzo y la motivación por separado”, detalla Moratalla.
La motivación y el refuerzo son procesos complementarios esenciales para la supervivencia. La motivación promueve el acercamiento, la evitación o la puesta en marcha de otras acciones en respuesta a estímulos sensoriales específicos para satisfacer necesidades como la alimentación, la hidratación, el sueño, la reproducción o la seguridad.
En el proceso de recompensa se reconocen dos componentes inducidos por la dopamina: la motivación o energía que impulsa una determinada acción; y el refuerzo, que aumenta la probabilidad de repetir esta acción en el futuro. La neurotransmisión dopaminérgica es esencial en el comportamiento de recompensa que está dirigido a alcanzar metas, explica la Dra. Moratalla.
Cambio de paradigma
Los modelos clásicos que buscaban explicar la función de la dopamina en la motivación y en el refuerzo estaban basados en la segregación de los receptores “D1” y “D2” en distintos tipos celulares del núcleo accumbens, pieza clave del sistema de recompensa cerebral.
Según los investigadores, este trabajo redefine la regulación de la señalización dopaminérgica en el núcleo accumbens y destaca la capacidad excepcional de las neuronas del circuito límbico de dirigir, a través de mecanismos disociables, aspectos diferenciables del comportamiento de recompensa, como la motivación y el refuerzo.
Además, los hallazgos abren un campo de investigación sobre el papel de estos mecanismos en el origen de los trastornos neuropsiquiátricos y la búsqueda de nuevos tratamientos más eficaces para las adicciones, la depresión, y otras condiciones donde está afectada la motivación.
Estas conclusiones, publicadas en Nature Neuroscience, son el resultado de la tesis doctoral de Juan Enríquez Traba, que ha sido codirigida por la doctora Rosario Moratalla, directora del Instituto Cajal-CSIC y de la unidad de Neurobiología de los Ganglios Basales, especializada en la enfermedad de Parkinson y en las adicciones (Instituto Cajal, CSIC, Madrid); y el doctor Hugo A. Tejeda, director de la Unidad de Neuromodulación e Integración Sináptica del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos.
Motivación y refuerzo
El núcleo accumbens (NAc) es una región cerebral clave en la mediación de diversos comportamientos, como la recompensa y la satisfacción. Actúa como una interfaz entre la cognición, la emoción y la acción, facilitando el procesamiento de la información relacionada con recompensas. Además, interviene en la focalización de la atención hacia estímulos agradables, como alimentos o conductas esenciales para la supervivencia y otros reforzadores secundarios, como el dinero, los elogios o los éxitos. Pero también interviene en la atracción hacia estímulos perjudiciales, como las drogas.
La dopamina es un neurotransmisor ampliamente distribuido en el cerebro que interviene simultáneamente en el control del movimiento y en el sistema de recompensa. Esta acción dual permite coordinar la motivación para conseguir una recompensa con las acciones necesarias para lograrla. La dopamina regula también la toma de decisiones.
Los desajustes entre la motivación y el esfuerzo realizado para obtener una recompensa o evitar algo desagradable están en la base de un buen número de trastornos neuropsiquiátricos. Lo que confiere a los resultados de esta investigación un valioso potencial terapéutico. En la adicción, por ejemplo, la motivación es excesiva, mientras que, en la depresión el refuerzo ante conductas placenteras es escaso, aclara el primer autor.
Otra de las fortalezas de este trabajo es que permite aclarar el mecanismo por el que la velocidad de liberación de la dopamina pone en marcha de forma diferenciada la motivación y el refuerzo.
El receptor D3, que tiene mayor afinidad por la dopamina que el D1, detectaría los componentes más lentos de la señalización dopaminérgica (denominados tónicos), lo que ayuda a resolver la vieja cuestión de cómo la dopamina tónica regula la motivación.
En contraste con los D3, los receptores D1 tienen una afinidad muy baja por la dopamina, por lo que sólo detectarían grandes aumentos de este neurotransmisor derivados de la liberación sostenida (fásica) para, en última instancia, mediar el refuerzo.
Nueva diana terapéutica
Aunque este trabajo se ha llevado a cabo en roedores, las propiedades de los comportamientos de recompensa son comunes a todos los animales, y por tanto se puede esperar que los resultados obtenidos en ratones en esta investigación sean aplicables a los mecanismos generales de neuromodulación que subyacen a las enfermedades neuropsiquiátricas en humanos.
Y este trabajo señala a los receptores D3 y D1 como dianas terapéuticas potenciales en trastornos como la adicción y la depresión, donde las conductas de recompensa se encuentran alteradas. En la adicción, por un exceso de motivación y en el caso de la depresión por presentar un refuerzo escaso.
De hecho, el receptor D3 ya se considera una diana potencial para el tratamiento de la adicción, como lo refleja la cantidad de medicamentos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) que se dirigen hacia este subtipo de receptor.
Es previsible que la mejora de los perfiles de biodisponibilidad y farmacocinética específicamente en el núcleo accumbens abran la puerta a estudios traslacionales sobre su posible utilidad en el tratamiento a la adicción en humanos. “Además, el refuerzo es un componente imprescindible del aprendizaje, y por lo tanto los hallazgos relacionados con el receptor D1 también tienen implicaciones en trastornos de memoria como el Alzheimer”, concluye Juan Enríquez.
