Una investigación internacional ha descubierto un proceso clave que permite al embrión “tomar el control” de su desarrollo mediante una modificación química de una proteína que activa su propio genoma y elimina las instrucciones heredadas de la madre. El hallazgo revela un mecanismo esencial para el inicio de la vida en vertebrados y muestra que la regulación química de proteínas dirige los primeros pasos tras la fecundación. Además, introduce una herramienta innovadora basada en CRISPR para la contribución materna en el ovocito, hasta ahora casi inaccesibles.
El estudio, coliderado por Miguel A. Moreno-Mateos, desde el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, Universidad Pablo de Olavide-CSIC-Junta de Andalucía), y Ariel Bazzini, del Stowers Institute for Medical Research (EE. UU.), se ha publicado en la prestigiosa revista The EMBO Journal.
Durante las primeras horas después de la fecundación, el embrión no utiliza aún su propio ADN, y depende de moléculas maternas almacenadas en el óvulo. Este periodo, llamado transición materno-cigótica, termina cuando el embrión activa por primera vez su genoma, un paso crucial para que su desarrollo continúe. Este estudio demuestra que este proceso no solo depende de factores genéticos, como se creía hasta ahora, sino también de modificaciones químicas en proteínas (en concreto las fosforilaciones) que actúan como interruptores moleculares.
La transición materno-cigótica es un proceso fundamental que ocurre en todos los animales, incluidos los seres humanos. Durante las primeras horas de desarrollo, el genoma del embrión permanece silenciado y el inicio de la vida depende completamente de los factores maternos, ARNs y proteínas depositadas en el óvulo, para comenzar sus primeras divisiones y activar por primera vez su propio genoma.
Este paso crucial, conocido como activación del genoma cigótico, marca el comienzo del control embrionario del desarrollo. Cualquier fallo en este proceso puede dar lugar a problemas de implantación o malformaciones en etapas tempranas. Luis Hernández-Huertas, primer autor del trabajo, destaca la importancia de comprender su regulación para entender bien los primeros estadios de la embriogénesis, que tienen gran relevancia en el campo de la fertilidad.
Mecanismo esencial
Ariel Bazzini, coautor del estudio, explica que en las últimas dos décadas se ha avanzado mucho en la identificación de factores que controlan directamente la activación del genoma del nuevo individuo. Sin embargo, estos y otros factores cruciales en la embriogénesis están sujetos a distintos niveles de control. Y entre ellos mecanismos de regulación postraduccional, como la fosforilación de proteínas, han recibido mucha menos atención.
Para abordar esta cuestión, los investigadores se sirvieron de dos especies de pez muy utilizados en biología del desarrollo: el pez cebra (Danio rerio), famoso por ser el modelo vertebrado más usado después del ratón, y medaka (Oryzias latipes), que se separó evolutivamente del primero hace más de 100 millones de años. Ambos son modelos ideales porque se fecundan externamente, producen gran cantidad de embriones y permiten una manipulación genética sencilla. Y encontrar el mismo mecanismo de regulación en especies tan distantes confirma que se trata de una estrategia muy conservada en vertebrados.
Los investigadores han utilizado una herramienta genética innovadora, denominada CRISPR-RfxCas13d, previamente optimizada en el laboratorio de Miguel A Moreno-Mateos para estudiar el papel de los factores maternos durante la transición materno-cigótica. Esta herramienta permite eliminar de forma precisa moléculas de ARN en embriones. Gracias a esta técnica, analizaron 49 genes maternos en los embriones de pez cebra. El cribado reveló que una proteína que añade grupos fosfato a otras moléculas (la quinasa Bckdk) es esencial para la activación del genoma embrionario. Sin ella, el embrión no logra iniciar correctamente su desarrollo, algo que fue después corroborado también en el otro modelo animal usado, medaka.
“Gracias a la herramienta CRISPR-RfxCas13d, que permite eliminar de forma precisa y eficiente moléculas de ARN, hemos podido realizar un escrutinio masivo sobre genes que forman parte de la contribución materna en el embrión, algo complicado y costoso hasta ahora”, destaca Miguel A. Moreno-Mateos, investigador principal del CABD. Además, esta investigación muestra por primera vez que la herramienta CRISPR-RfxCas13d puede usarse para estudiar de forma sistemática los factores maternos en vertebrados y es una prueba de principio para llevar a cabo más escrutinios similares no solo en embriones de peces sino de otros vertebrados.
Momento crítico del desarrollo
Así descubrieron que la proteína Bckdk actúa como pieza clave en este momento crítico del desarrollo, regulando otra proteína (Phf10) que necesita ser modificada químicamente (“fosforilada”) de manera precisa para cumplir su función. Gracias a esta regulación, el embrión mantiene en equilibrio unas marcas químicas, llamadas acetilaciones, en las histonas. Estas modificaciones de proteínas son fundamentales para decidir qué genes estarán activos. “Hemos demostrado que la regulación de la fosforilación de proteínas es un mecanismo esencial para que la embriogénesis prospere y llegue a término”, señala Hernández-Huertas.
Comprender cómo se regula el inicio de la vida tiene implicaciones directas en fertilidad, pero también en procesos donde las células diferenciadas recuperan un estado de pluripotencialidad, similar al embrionario, como ocurre en el cáncer o en la regeneración de tejidos. El siguiente paso será explorar si otras modificaciones químicas de proteínas, además de la fosforilación -como la acetilación o la metilación- son también determinantes en este proceso, así como ampliar los estudios a modelos de mamíferos.
Este trabajo ha sido realizado por Luis Hernández-Huertas, Ismael Moreno-Sánchez, Jesús Crespo-Cuadrado, Ana Vargas-Baco, José M. Santos Pereira y Miguel A. Moreno Mateos del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pablo de Olavide (UPO) y la Junta de Andalucía; y Gabriel da Silva-Pescador, Ying Zhang, Zhihui Wen, Laurens Florens y Ariel Bazzini del Stowers Institute for Medical Research en Kansas City (Misuri, EEUU).
