n estudio internacional liderado por el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio, CSIC-UV) y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos ha identificado puntos débiles compartidos por distintos enterovirus. El trabajo, publicado en Nature Ecology & Evolution, revela un núcleo estable en dos enterovirus (Enterovirus A71 y Coxsackievirus B3) y una región con apenas variaciones en la proteína 2C, clave para la replicación de varios de estos patógenos responsables de millones de infecciones cada año. Los resultados posicionan estas regiones como futuras dianas terapéuticas para el desarrollo de antivirales de amplio espectro.
Los enterovirus constituyen una amplia familia de patógenos responsables de infecciones virales en humanos que pueden producir desde cuadros leves de resfriados hasta enfermedades como meningitis, parálisis o inflamación cardíaca. Pese a su impacto, el desarrollo de vacunas y antivirales se ve obstaculizado por su extraordinaria capacidad de mutación y por sus diversos mecanismos a la hora de interactuar con las células.
Para abordar este desafío, el equipo investigador ha mapeado más de 80.000 mutaciones, con una resolución sin precedentes, para analizar cómo afectan las mutaciones al funcionamiento de dos enterovirus humanos de gran relevancia sanitaria: Enterovirus A71 (EVA71), causa de diversas patologías neurológicas como la encefalitis o la meningitis; y Coxsackievirus B3 (CVB3), que puede provocar pancreatitis o miocarditis. “Este mapeo se ha realizado utilizando un método de cribado genético ultrarrápido conocido como deep mutational scanning, que permite evaluar simultáneamente el efecto de decenas de miles de mutaciones diferentes”, explica Beatriz Álvarez, investigadora del I2SysBio y autora del artículo.
Los resultados han permitido identificar qué regiones del virus son universales, esenciales e invariables, y cuáles varían en función del tipo de virus —ya sea el EVA71, que afecta al cerebro, o el CVB3, clave en complicaciones cardíacas— y de su estrategia adaptativa para engañar al sistema inmune del huésped. Este hallazgo es fundamental para entender las presiones selectivas básicas que enfrentan estos virus dentro de las células, las cuales determinan qué variantes evolucionan para replicarse con éxito. Este conocimiento permite orientar el diseño de nuevos antivirales hacia esas zonas estables que permitan bloquear la capacidad del virus para escapar mediante mutaciones, y evitar así la aparición de resistencias a los fármacos.
Por otro lado, “descubrir las regiones que cambian a lo largo de la evolución viral permite comprender cómo surgen nuevas funciones en los virus y cómo se desarrollan las interacciones con los hospedadores a lo largo del tiempo”, añade Álvarez.
Regiones vulnerables de los virus
A partir del estudio de más de 80.000 mutaciones, esta investigación revela que tanto EVA71 como CVB3 comparten un ‘núcleo’ estable que incluye las piezas fundamentales que permiten al virus replicarse y ensamblar su cápsida, la cápsula proteica que envuelve y protege el material genético del virus. Estas partes apenas toleran cambios y resultan ser puntos débiles ideales: “Si se atacan con un antiviral, es muy difícil que el virus pueda escapar mediante mutaciones sin perder su capacidad de infectar”, detalla Ron Geller, uno de los autores principales del estudio y líder del grupo de Biología Viral en el I2SysBio.
En cambio, las zonas que más varían de los dos virus estudiados son aquellas que utilizan para interactuar con las células, como las regiones del exterior de la cápsida que se unen a distintos receptores celulares. Estas diferencias explican por qué cada enterovirus infecta tejidos distintos o provoca enfermedades de gravedad variable. Además, la identificación de regiones que cambian a lo largo de la historia evolutiva de los virus permite comprender cómo surgen nuevas funciones virales y cómo se desarrollan las interacciones entre virus y hospedadores con el tiempo.
Nuevo bolsillo en la proteína 2C
Otro de los resultados destacados del estudio es la identificación de un nuevo bolsillo estructural en la proteína 2C, una región clave para la replicación del virus. Se trata de una cavidad en su superficie diseñada para interactuar con otras moléculas, lo que facilita el desarrollo de fármacos capaces de encajar en ese hueco para alterar la estructura de la proteína y, por tanto, anular su función biológica.
“Esta región altamente conservada es muy prometedora como diana antiviral, ya que está presente y conservada, no solo en los dos virus analizados, sino también en otros virus de la misma familia”, detalla la investigadora del I2SysBio. Al tratarse de una zona que apenas admite cambios, un antiviral dirigido hacia esa región tendría un gran potencial para funcionar contra muchos enterovirus a la vez y, al mismo tiempo, una baja probabilidad de generar resistencias.
En resumen, el trabajo proporciona un mapa detallado de las regiones vulnerables de los enterovirus y de aquéllas que varían según el tipo de virus. “Estos hallazgos abren nuevas oportunidades de investigación: por un lado, la identificación de una potencial diana terapéutica permite aplicar enfoques de cribado virtual in silico (simulaciones por ordenador) para descubrir compuestos capaces de bloquear estos virus, algo especialmente relevante dado que, actualmente, no existen antivirales efectivos. Por otro lado, ofrece la posibilidad de estudiar cómo virus muy similares pueden evolucionar para utilizar distintos factores celulares durante su replicación, aportando información valiosa tanto sobre la biología viral como sobre la del hospedador”, concluye Geller.
