Un estudio coliderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y asociado al Idibaps, ha identificado un mecanismo de acción hasta ahora desconocido del fármaco cabozantinib —uno de los tratamientos más utilizados en el carcinoma hepatocelular— que contribuye a activar la respuesta inmunitaria en un modelo animal. Además, los investigadores han demostrado que, al combinar este medicamento con un potenciador del sistema inmune en roedores, los efectos antitumorales se amplifican significativamente. Este hallazgo abre una nueva vía terapéutica para identificar potenciadores en humanos que mejoren la acción del cabozantinib. El trabajo se ha publicado en el Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
En fases avanzadas del carcinoma hepatocelular, las opciones terapéuticas son limitadas, con supervivencias a 5 años cercanas al 20-25%. Aunque en los últimos años la inmunoterapia ha supuesto un avance importante, no todos los pacientes responden de forma eficaz. Por ello, comprender cómo actúan los tratamientos disponibles y descubrir pistas que ayuden a potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral es una prioridad en investigación oncológica.
El equipo del IIBB‑CSIC ha comprobado que cabozantinib, medicamento inhibidor de la tirosina quinasa, no solo reduce el crecimiento tumoral, sino que provoca en los roedores cambios en las mitocondrias —las centrales energéticas de la célula—, que hace que comiencen a fallar y liberan pequeños fragmentos de su ADN. Esto actúa como un aviso interno que activa un mecanismo natural de defensa, conocido como vía cGAS/STING, que pone en marcha la respuesta inmunitaria.
Como explica el autor principal del trabajo, Albert Morales, investigador del IIBB-CSIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd): “este ADN mitocondrial es reconocido como una señal de peligro y activa una vía de defensa dentro de la propia célula tumoral”.
La activación de esta vía pone en marcha un mecanismo esencial de la inmunidad innata que funciona como un sistema de alerta temprana frente al tumor. Lo explica Anna Tutusaus, primera autora e investigadora del Ciberehd: “Esta vía estimula la producción de interferones tipo I y la expresión de genes proinflamatorios, los cuales a su vez generan señales que modifican el microambiente tumoral y favorecen la activación y la movilización de células del sistema inmunitario que atacan el tumor”.
Menor crecimiento del tumor
Esta respuesta se ha observado de forma clara en modelos de ratón, donde la activación del mecanismo de alarma dentro de las células cancerosas se tradujo en una mayor capacidad para contener el crecimiento tumoral. Los investigadores también comprobaron que, al combinar cabozantinib con un compuesto que refuerza esta misma vía en roedores (denominado DMXAA), la reacción inmunitaria era aún más intensa y el tumor se reducía con mayor eficacia.
Para comprobar si este mecanismo de alarma encontrado en ratones podría estar activo en humanos, el equipo analizó muestras de sangre de 18 pacientes que ya estaban recibiendo el tratamiento con cabozantinib. Encontraron cambios en una serie de proteínas relacionadas con la inmunidad y con el estrés celular, que confirmaba respectivamente que en los pacientes las defensas estaban activas y que había células con daños en las mitocondrias. Esto es coherente con lo observado en los modelos de ratón cuando se activa la vía STING, lo que sugiere que el mismo mecanismo podría estar también activo en los pacientes tratados con cabozantinib.
Sin embargo, el compuesto DMXAA solo funciona en roedores, ya que no es capaz de activar la vía STING en humanos debido a las diferencias entre especies. Pero sería una prueba de concepto que indica que potenciar este mecanismo podría ser una nueva estrategia futura también en humanos.
Estos hallazgos abren la puerta a diseñar nuevas combinaciones terapéuticas que integren inhibidores de tirosina quinasa y moduladores de la vía STING, con el objetivo de potenciar la respuesta inmune y mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer de hígado avanzado.
Esta investigación, liderada por Albert Morales (IIBB‑CSIC/Idibaps) y Anna Tutusaus (Ciberehd), con Patricia Rider como primera firmante (IIBB-CSIC/Idibaps), ha contado con la participación de equipos del CIBER en las áreas de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd, María Reig), Cardiovascular (Cibercv, Pablo García de Frutos) y Neurodegenerativas (Ciberned, Anna Colell) CSIC
