Los virus cambian permanentemente por la aparición de mutaciones. Por ello era esperable la aparición de variantes en SARS-CoV-2. Se han descrito más de 4.000 variaciones en la proteína “S” (spike, espícula en inglés) que usa el virus para infectar células tras unirse a la proteína humana ACE2. Las mutaciones pueden modificar la transmisión entre humanos, el curso clínico de la infección y su reconocimiento por anticuerpos y linfocitos T antivirales. La variante D614G es un ejemplo de ello, en donde el cambio del aminoácido aspártico (D) por Glicina (G) en el aminoácido 614 ha hecho que este linaje viral (denominado B.1) haya reemplazado a los anteriores.
Se han identificado también variantes virales que han mutado los aminoácidos presentes en la región de la proteína “S” que interacciona con ACE2 (dominio de unión a su receptor denominado en inglés como “RBD”). Esta capacidad de albergar mutaciones en esta región sin que disminuya su infectividad se llama plasticidad y se ha relacionado con el éxito del virus en transmitirse entre humanos, gatos o visones. Estas variantes acumulan otras mutaciones/deleciones que pueden aumentan su capacidad de transmisión.
Las vacunas aprobadas de ARN contienen únicamente la información genética de la proteína “S” y por ello se generan únicamente anticuerpos y linfocitos T contra ella. La secuencia de la proteína “S” vacunal es, con ciertas modificaciones, idéntica a la que había en el inicio de la pandemia (cepa Wuhan), y por ello diferente de la secuencia de la proteína S de los virus circulantes en el momento actual. Esto no ha evitado que las vacunas sean muy eficaces: previenen más del 95 % de las infecciones en los ensayos clínicos. Ello parece deberse a que las mutaciones dominantes (D614G) no recaen en la región RBD, que es la reconocida por anticuerpos neutralizantes que bloquean la infección.
Los linfocitos T generados con las vacunas de ARN reconocerán péptidos (fragmentos) de esa proteína “S” vacunal. Estos fragmentos pueden provenir de cualquier región de la proteína “S”, por lo que es razonable pensar que la vacunación generará muchos linfocitos T memoria que reconozcan péptidos de la proteína “S” idénticos entre la vacuna y los virus circulantes a los que el paciente vacunado se pueda ver expuesto. Estos linfocitos T pueden dificultar la proliferación del virus por diferentes mecanismos entre los que destaca la destrucción de células infectadas.
Los anticuerpos secretados por células plasmáticas útiles para evitar la infección de células por el virus reconocen fundamentalmente la región RBD. Se han descrito variantes virales circulantes en donde aminoácidos de esta zona son diferentes de los contenidos en la vacuna como por ejemplo los presentes en la variante B.1.1.7 (Inglaterra) o la 501-V2 (Sudáfrica). Estas variantes virales contienen como máximo dos mutaciones en esta región RBD. Los anticuerpos interaccionan con un mínimo de 10 aminoácidos de la proteína S. Por ello el cambio en un aminoácido puede disminuir la capacidad de unión, pero no impedirla completamente.
Además, la región RBD tiene más de 100 aminoácidos que pueden ser reconocidos por anticuerpos, por lo que un cambio en un aminoácido puede dificultar la unión de algunos anticuerpos, pero no de todos los anticuerpos neutralizantes generados con la vacuna. Por ello era esperable que la variante B.1.1.7 no tenga una mayor capacidad de reinfectar pacientes ya curados.
Las vacunas, un ‘reto’ para el virus
El salto a la especie humana del virus SARS-CoV-2 ha sido tan reciente que la práctica totalidad de la población puede ser infectada al no tener inmunidad previa. Sin embargo, la vacunación cambiará la situación y no se puede descartar que se seleccionen variantes que escapen del reconocimiento por parte de los mecanismos efectores antivirales despertados con la vacuna.
De hecho, ya se han descrito variantes virales en pacientes inmunosuprimidos que han surgido y se han seleccionado tras la administración terapéutica de sueros de pacientes que ya habían eliminado la infección.
Por ello es fundamental continuar con todas las medidas no farmacológicas encaminadas a disminuir el número de casos, y con ello la probabilidad de seleccionar variantes virales resistentes.
Además, es esencial hacer un seguimiento epidemiológico y genético de las variantes virales responsables de infecciones en pacientes vacunados, reinfectados o resistentes al tratamiento con anticuerpos contra el SARS-CoV-2. En esas situaciones será necesario extremar las medidas de aislamiento y seguimiento de contactos.
Las vacunas se pueden actualizar
La aparición de variantes virales que infecten una proporción de pacientes vacunados no tiene por qué conducir a una pandemia de la dimensión a la que ahora nos enfrentamos si hay un acceso a las vacunas en todo el mundo. Las vacunas de ARN permitirán, en su caso, el diseño y producción de nuevas versiones que incorporen la proteína “S” de las nuevas variantes virales que pudieran producir infecciones en individuos vacunados en un breve espacio de tiempo.
Además, se están desarrollando vacunas que contienen más proteínas virales y, por ello, con menor probabilidad de generar variantes que escapen de la respuesta inmunitaria generada con estas vacunas.
Pedro Aparicio Alonso
