Un equipo del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-USAL-FICUS) ha identificado el papel de una proteína en el desarrollo y la resistencia a los tratamientos de los tumores pulmonares que tienen mutaciones en los genes KRAS y TP53. El estudio, que aparece publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, demuestra que la proteína Capicua frena la transformación maligna causada por estas alteraciones genéticas y actúa, por tanto, como una barrera natural para la formación de estos tumores.
El laboratorio de Matthias Drosten, especializado en mejorar la comprensión de la biología del cáncer de pulmón y el diseño de tratamientos dirigidos a este tipo de cáncer, ha comprobado que los tumores pulmonares pueden superar esa barrera natural a través de ganancias en el número de copias del gen KRAS. En este contexto, el equipo ha confirmado que la pérdida de Capicua contribuye directamente a la resistencia a los tratamientos.
La investigación también abre nuevas vías terapéuticas: la restauración de la actividad represora de Capicua o el ataque a factores que compensan su pérdida pueden revertir la proliferación tumoral y restaurar la sensibilidad a los medicamentos. “Hemos descubierto que Capicua es mucho más que un simple actor secundario en la vía oncogénica de KRAS. Abre nuevas oportunidades para intervenir en fases tempranas de la enfermedad”, subraya Drosten. “Una vez perdida su función de represión, el crecimiento tumoral se dispara y, además, aparecen resistencias a fármacos que antes eran efectivos”, añade.
Un reto clínico y una oportunidad terapéutica
KRAS es uno de los oncogenes más estudiados y responsables del 30% de los cánceres humanos que, hasta hace poco, era considerado “intratable”. Si bien existen terapias dirigidas actualmente aprobadas, la mayoría de los tumores acaban desarrollando resistencia.
El equipo ha realizado experimentos con modelos animales, empleando ratones genéticamente modificados para replicar las mutaciones observadas en cánceres humanos. Estas investigaciones permitieron estudiar de manera controlada el impacto de la pérdida funcional de Capicua y de la amplificación de KRAS en el desarrollo tumoral, así como testar nuevas estrategias terapéuticas. Todos los protocolos con animales fueron aprobados por los comités éticos pertinentes y cumplieron con las regulaciones internacionales sobre bienestar animal.
Este descubrimiento tiene implicaciones importantes para la selección y el tratamiento de los pacientes. La identificación de mutaciones o alteraciones funcionales en Capicua permite anticipar la aparición de resistencias y diseñar tratamientos personalizados basados en el perfil molecular de cada tumor.
En este sentido, Irene Ballesteros-González, primera autora del estudio, subraya: “Gracias a los modelos experimentales empleados en esta investigación se han podido probar combinaciones farmacológicas. Además, se ha demostrado que la reactivación de Capicua, así como el uso de inhibidores metabólicos específicos, puede volver a sensibilizar los tumores resistentes a los fármacos convencionales”.
Los resultados refuerzan la relevancia de la investigación multidisciplinar y el uso de modelos experimentales avanzados como parte de la estrategia para desvelar los mecanismos de resistencia y progresión tumoral.
El estudio ha sido financiado principalmente por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades a través de la Agencia Estatal de Investigación, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid y el European Research Council (ERC).
